Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни icon

Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни



НазваниеКлиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни
Белова Наталия Геннадьевна
Дата конвертации02.07.2012
Размер235,53 Kb.
ТипАвтореферат
скачать >>>



На правах рукописи


Белова Наталия Геннадьевна


КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ

НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ


14.01.04 – внутренние болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук


Ставрополь – 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации


Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гейвандова Наталья Иогановна


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Павленко Владимир Васильевич


доктор медицинских наук, профессор

Ефименко Наталья Викторовна


Ведущая организация: ГБОУ ВПО Астраханская ГМА


Защита состоится «29» ноября 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации (355017, Ставрополь, ул. Мира 310).


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии


Автореферат разослан «____» ______________ 2011 г.


Ученый секретарь диссертационного

совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) как одно из важных проявлений метаболического синдрома в настоящее время широко распространена в развитых странах. Частота выявления неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах. Последние исследования свидетельствуют, что НАЖБП становится актуальной медицинской проблемой не только для европейских стран и США, но и для развивающихся стран Азии и Океании (Onishi S., et al., 2006; Parekh S. et al., 2007). Поражение печени при этом заболевании проходит ряд стадий – от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Наличие неалкогольного стеатогепатита с увеличением активности цитолитических ферментов ассоциируется с возникновением фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности (Ekstedt М. et al., 2007). Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии.

Патогенетические факторы, вызывающие эволюцию стеатоза до стадии стеатогепатита, до конца не изучены. Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени отводится инсулинорезистентности, способствующей липолизу висцерального жира, высвобождению свободных жирных кислот и повышению их окисления печенью, что, в свою очередь, ведет к активации глюконеогенеза и жировой инфильтрации гепатоцитов (Зилов А.В., 2005). Центральную роль в механизмах развития стеатогепатита играет индукция оксидативного стресса. Наличие в печени повышенного количества окисляемого жира запускает каскад перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Буеверов А.О., 2006). В результате ПОЛ вырабатывается большое количество свободных радикалов, которые индуцируют повышенный синтез провоспалительных цитокинов – важных медиаторов воспаления. Гиперпродукция цитокинов способна приводить к возникновению воспалительных изменений в печени. Доказано, что жировая ткань и, особенно, висцеральный жир способны продуцировать большое количество медиаторов, адипокинов и цитокинов (Маммаев С.Н. и др., 2007; Diehl A.M. et al., 2005). В то же время многие моменты механизмов воспаления при неалкогольном стеатогепатите остаются недостаточно изученными. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи уровней сывороточных цитокинов и степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Недостаточно изучена ассоциация процессов ПОЛ с уровнем продукции цитокинов при различных формах неалкогольной жировой болезни печени. Изучение этих зависимостей поможет уточнить и дополнить диагностические критерии активности воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени, а также выработать неинвазивные диагностические критерии, позволяющие диагностировать выраженность печеночного стеатоза и степень фиброза печени.

Цель исследования: Определить клинико-диагностическое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови больных с неалкогольной болезнью печени и определить клиническое значение уровня сывороточных цитокинов.

2. Определить сывороточное содержание малонового диальдигида и общую атиоксидантную способность сыворотки крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

3. Выявить при неалкогольной болезни печени взаимосвязь между изучаемыми показателями, с одной стороны, и биохимической активностью, липидным профилем и показателями инсулинорезистентности, с другой

4. Определить зависимость содержания в крови ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-10 и МДА от степени выраженности печеночного стеатоза, индекса гистологической активности и уровня фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.

5. Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

6. Изучить возможность медикаментозного воздействия на изучаемые показатели воспаления в динамике терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале комплексно изучено содержание в крови больных неалкогольной жировой болезнью печени ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10. Доказано повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов ФНО-? и ИЛ-6 с параллельным увеличение концентрации в крови противовоспалительного ИЛ-10. Продемонстрирована прямая зависимость между содержанием в крови больных с неалкогольной жировой болезнью печени ФНО-? и ИЛ-10 от активности цитолитических ферментов. Доказана прямая взаимосвязь между сывороточными уровнями цитокинов ФНО-? и ИЛ-10 и показателями инсулинорезистентности. Показана прямая корреляционной зависимость между содержанием в крови ИЛ-10 и показателями липидограммы – общим холестерином и триглицеридами. Впервые продемонстрировано, что у больных с НАЖБП при печеночном стеатозе 2 и 3 степеней сывороточные уровни ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10 у выше, чем у пациентов с 1 степенью стеатоза, а также установлена прямая корреляционной зависимость изученных цитокинов с индексом гистологической активности. Показано, что при НАЖБП повышенное содержание в крови МДА находится в прямой зависимости от активности АлАТ, показателей НОМА-индекса и индекса гистологической активности. Впервые обнаружено, что на фоне усиление интенсивности процессов ПОЛ при НАЖБП общая антиоксидантная способность сыворотки крови не изменяется. Доказано наличие прямой корреляционной зависимости между сывороточным содержанием ФНО-? и ИЛ-10, ФНО-? и МДА. Впервые показано, что комплексное лечение комбинацией метформином, аторвастатином и фосфогливом приводит к нормализации активности цитолитических ферментов, уровней в крови провоспалительных цитокинов и МДА.

Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Комплексное изучение показателей про- и противовоспалительных цитокинов, МДА и общей оксидантной способности сыворотки крови представляет возможность расширить имеющиеся научные представления о патогенетических механизмах формирования неалкогольного стеатогепатита. Установленные зависимости между измененными при НАЖБП показателями цитокинов, МДА и активностью ферментов цитолиза, показателями инсулинорезистентности позволяет использовать изученные показатели воспаления в качестве дополнительных критериев активности неалкогольного стеатогепатита. Исследованные взаимосвязи между уровнями в периферической крови ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10 и показателями индекса гистологической активности и выраженности печеночного стеатоза делает возможным использование значений сывороточных цитокинов и МДА в качестве неинвазивных маркеров стеатоза и активности воспаления в печени у больных с НАЖБП. Продемонстрированная возможность снижения провоспалительных цитокинов и МДА в динамике терапии обосновывает целесообразность комплексного патогенетического лечения НАЖБП.

Основные положения, выносимые на защиту:

- повышение в крови больных НАЖБП содержания ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10, зависящее от биохимической и гистологической активности;

- зависимость содержания в крови ФНО-? и ИЛ-10 от выраженности инсулинорезистентности при НАЖБП;

- выраженность стеатоза в ткани печени ассоциировано с повышением сывороточных уровней ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10;

- усиление интенсивности процессов ПОЛ у больных НАЖБП, зависящее от показателей активности и инсулинорезистентности, на фоне неизмененных значений общей антиоксидантной способности сыворотки крови;

- возможность комплексной патогенетической терапии пациентов с НАЖБП приводить к снижению активности стеатогепатита, а также безопасность такого лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я Городская клиническая больница», эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 3», учебном процессе кафедры внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, кафедры внутренних болезней № 2 с курсом эндокринологии, кафедры эндокринологии института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Публикация и апробация работы. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы доложены на XIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007 г.), XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009 г.), 2-м конгрессе врачей ЮФО с международным участием «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии» (Ростов-на-Дону, 2009 г.), XVII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2009 г.), совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры эндокринологии института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия».

Личный вклад автора в исследование. Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, специальных лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки, провела анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, содержит 21 таблицу, 21 рисунок, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 212 источников литературы, из которых 36 отечественных и 176 иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Номер государственной регистрации 01200850594.


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 100 больных (50 мужчин и 50 женщин в возрасте от 17 лет до 71 года) с неалкогольной жировой болезнью печени, проходившими обследование и лечение в гастроэнтерологическом и эндокринологическом отделениях ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», а также обследующихся и получающих лечение амбулаторно в гепатологическом центре при гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Критериями исключения являлось употребление алкоголя в токсических дозах, а также наличие каких-либо маркеров гепатотропных вирусов.

Пациенты в 47% случаев предъявляли жалобы астенического плана, дискомфорт в правом подреберье отмечали 86% больных, жалобы диспепсического характера – 49% пациентов, метеоризм – 39%, треть пациентов беспокоили запоры, у 10 человек наблюдалось чередование поносов и запоров. Проявления геморрагического синдрома отмечалось у 5% больных (пациенты с признаками цирроза печени). Для наших пациентов было характерно наличие избыточной массы тела (ИМТ) – среднее значение ИМТ составило 32,45±4,05. У женщин показатель объема талии (ОТ) был достоверно ниже, чем у мужчин, а показатели объема бедер (ОБ) не различались в зависимости от пола. Увеличение размеров печени определялось у 91% пациентов. Кроме того, при УЗИ выявлялась картина выраженного усиления эхогенности печени («яркая печень»), что можно было трактовать как признак стеатоза. Спленомегалия, определяемая пальпаторно и по данным УЗИ, была только у 13 пациентов.

Средние значения аминотрансфераз превышали нормальные показатели. При этом у 38 пациентов отмечались практически нормальные показатели АлАТ (до 1,5 норм) – у этих больных заболевание определялось как стеатоз печени. У остальных 62 пациентов можно было диагностировать неалкогольный стеатогепатит: у 51 больного имелось увеличение АлАТ от 1,5 до 3 норм, у 11 пациентов подъем этого фермента превышал 3 нормы. Активность ГГТ также превышала нормальные значения, у 27 больных активность фермента была выше 3-х норм. Только у 15 больных наблюдалась гипербилирубинемия, но уровень ее не превышал 1,5 нормы. Активность ЩФ у 11 чел. была повышена, однако средние значения по всей группе больных НАЖБП оказались в пределах нормы. Снижения общего белка и уровня сывороточного альбумина наблюдалось только у 5 пациентов с признаками формирования цирроза печени, но без признаков декомпенсации (отечно-асцитического синдрома). Для наших пациентов с НАЖБП была характерна дислипидемия в виде повышения уровней общего Хс, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, триглицеридов, а также относительно низкий уровень ХСЛПВП.

Средние значения гликемии натощак у обследованных нами пациентов были повышены (7,34±1,42мммоль/л), при этом отмечались высокие показатели инсулина и С-пептида. Средние значения показателей НОМА-индекса превышали норму более чем в 2 раза (5,74±0,89), подтверждая наличие инсулинорезистентности. У 40 пациентов был диагностирован СД 2 типа, в 17 случаях – нарушение толерантности к глюкозе. Из других составляющих метаболического синдрома у наших пациентов имела место артериальная гипертензия, которая наблюдалось в 35 случаях (35%).

29 больным была выполнена пункционная биопсия печени, по данным которой преобладал стеатоз 1степени – 62%, стеатоз 3 степени наблюдался только у 3 чел. (24%). Фиброз 1 и 2 степеней преобладал –26 пациентов, только у 3 человек наблюдалась 3 степень фиброза. Средние значение ИГА ИГА по Knodell не были значительно высокими – 6,73±1,25 баллов.

40 больных с НАЖБП были обследованы в динамике терапии.

Из них 20 больных в течение 6 месяцев получили комплексную терапию, включающую инсулиновый сенситайзер метформин (сиофор или глюкофаж) в дозе до 2 г/сут, аторвастатин «Липтонорм» в дозе 10 мг/сут и гепатопротектор «Фосфоглив» (комплекс эссенциальных фосфолипидов и натриевой соли глицирризиновой кислоты из корня солодки). Фосфоглив назначался 2 раза в неделю в дозе 5 г внутривенно, а в остальные 5 дней препарат применялся перорально по 2 капсулы 3 раза в день.

20 пациентов обследовались на фоне монотерапии тиоктацидом – препаратом ?-липоевой кислоты. Тиоктацид назначали в течение месяца: 600 мг/сут внутривенно 10 дней, а затем та же доза назначалась перорально. Целью лечения в этой группе пациентов было изучение гипотетической возможности снизить уровень интенсивности ПОЛ, как одного из важнейших механизмов прогрессирования стеатогепатита.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (возраст 42,6±10,8 лет), имеющие ИМТ < 25, не злоупотребляющие алкоголем.

Полное клиническое и специальное обследование осуществляли в первые дни пребывания больных в стационаре до назначения лечения. Помимо стандартных физикальных методов исследования применяли измерение антропометрических параметров (рост, масса тела, ОТ, ОБ) с последующим определения ИМТ. Из биохимических показателей определяли: билирубин, АсАТ, АлАТ, ГГТ, ЩФ, общий белок и альбумин протромбиновый индекс, липидный профиль, креатинин и мочевина. Для изучения углеводного обмена исследовали глюкозу, уровень инсулина и С-пептида. Наличие ИР устанавливали по индексу НОМА-IR. При значении НОМА-IR более 2,5 – диагностировали наличие инсулинорезистентности (EGIR, 2002).

Всем больным определялись маркеры HBV- и HCV-инфекции, наличие каких-либо маркеров служило критерием исключения из исследования.

Всем больным проводилось УЗ-исследование органов брюшной полости. 29 пациентам была выполнена пункционная биопсия печени: степень стеатоза и стадию процесса оценивались по Brunt E.M., гистологическую активность дополнительно оценивали по Knodell.

Для выполнения поставленных задач применялись специальные методы исследования. Содержание в крови цитокинов (ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-10) изучалось методом ИФА с помощью коммерческих тест-систем («Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Малоновый диальдегид в крови определялся с помощью реакции с тиобарбитуровой кислотой. Общую антиоксидантную способность сыворотки крови изучали микропланшетным колориметрическим методом с помощью стандартных тест наборов T.A.C., «Labor Diagnostika Nord GmbH & Co. KG» (Германия).

Для изучения нормальности распределения полученных данных применялись критерии Колмогорова и Смирнова. Применялись параметры описательной статистики для всех обследованных групп по всем изученным показателям воспаления. При сравнительном анализе параметров групп с нормальным распределением использовали вычисление критерия Стьюдента. Для групп с ненормальным распределением использовались критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с вычислением критерия Спирмэна. Полученные результаты были статистически обработаны с помощью компьютерных программ «Microsoft Excel», «Biostat», «STATISTICA 6,0».


РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Содержание цитокинов в крови было изучено у 52 пациентов с НАЖБП. Возраст больных колебался от 17 до 68 лет, средний возраст составил 48,71±10,76 лет. Женщин было 23, мужчин 29.

При НАЖБП были обнаружены повышенные уровни ФНО-? в крови (табл.1). Факт повышения ФНО-? при развитии жирового гепатоза и, особенно, стеатогепатита подтверждался и другими исследователями (Маммаев С.Н. и др., 2007; Jarrar M.H. et al., 2008).

Таблица 1

Содержание ФНО-? в сыворотке крови больных неалкогольной

жировой болезнью печени (параметры описательной статистики)

Статистические показатели

ФНО-? (пг/мл)

Здоровые

Больные НАЖБП

Среднее значение

4,84

61,06*

Стандартная ошибка

1,2

11,93

Медиана

3,2

31,96

25% квартиль

2,0

19,22

75% квартиль

8,79

62,0

* - достоверность различий показателей между пациентами с НАЖБП и здоровыми, р = 0,000 (критерий Манна-Уитни)

Показатели цитокина не зависели от возраста и пола пациентов, от показателей липидного профиля и уровня гликемии. В то же время, содержание ФНО-? находилось в прямой зависимости от уровня тощакового инсулина (rs =0,495, p<0,001). Есть мнение, что при НАСГ именно ФНО-?, активируя внутриклеточные сигнальные молекулы, формирует резистентность гепатоцитов к действию инсулина (Hirosumi J., et al., 2008).

Была обнаружена положительная корреляция между показателями ФНО-? и АлАТ (rs =0,328; р=0,0173), ФНО-? и ГГТ (rs =0,284; р=0,041), что свидетельствует о роли этого цитокина в развитии цитолитического синдрома, отражающим активность стеатогепатита. Об этом свидетельствует и наличие связи между сывороточным уровнем ФНО-? и ИГА: rs =0,411; р=0,032.

У больных с выраженным стеатозом (2 и 3 степенью) содержание в крови ФНО-? было выше, чем при минимальной выраженности печеночного стеатоза (рис.1). При этом нам не удалось выявить никакой зависимости между содержанием ФНО-? в крови и степенью фиброза.




Рис. 1. Содержание ФНО-? в крови больных со стеатозом печени 1 степень (n=18) и стеатозом 2 и 3 степени (n=11)


У больных НАЖБП оказался повышенным сывороточный уровень ИЛ-6 в сравнении с группой контроля: 14,47 (10,52; 19,75) пг/мл и 2,95 (1,7; 3,3) пг/мл; р = 0,000. Содержание ИЛ-6 в крови мужчин и женщин было практически одинаковым, а также не было обнаружено статистических различий в зависимости от возраста пациентов. Не было отмечено зависимости между уровнями сывороточных аминотрансфераз и ГГТ с одной стороны, и ИЛ-6, с другой. В то же время, у 8 выделенных нами в отдельную группу пациентов с уровнем АлАТ и АсАТ более 3 норм оказались наиболее высокие значения ИЛ-6: 19,81 (19,19; 23,8) пг/мл. Оказалось, что имеется положительная корреляция между ИГА по Knodell и содержанием в крови ИЛ-6 – rs = 0,358; р=0,041, при этом не было зависимости между ИЛ-6 и уровнем фиброза. Надо отметить, что между ФНО-? и ИГА подобная зависимость была выражена сильнее.

Мы не выявили никаких связей между уровнем гликемии и ИЛ-6, а также между ИЛ-6 и уровнем инсулина (в отличии от ФНО-?) – rs =0,215; р=0,125, а также между ИЛ-6 и показателем инсулинорезистентности НОМА-индексом – rs =0,123; р=0,383.

У пациентов с очень высокими уровнями сывороточных ТГ (> 4 г/л) содержание в крови ИЛ-6 было достоверно выше (р=0,026), чем у пациентов с нормальным уровнем ТГ (< 2 г/л). Учитывая этот факт, мы предположили, что сывороточная концентрация ИЛ-6 может зависеть и от степени жировой дистрофии печени. У 18 больных с 1степенью стеатоза содержание ИЛ-6 – 14,05 (10,4; 16,92) пг/мл было ниже, чем у 11 больных со стеатозом 2 и 3 степени – 39,63 (18,23; 73,02); р = 0,007.

Помимо провоспалительных цитокинов у обследованных нами больных НАЖБП сывороточное содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 – 16,44 (7,22; 38,14) пг/мл было повышено в сравнении с его показателем в группе контроля – 7,47 (6,19; 14,83) пг/мл, р = 0,019. Увеличение в крови ИЛ-10 не зависело от возраста и пола пациентов. Сывороточная концентрация ИЛ-10 находилась в прямой зависимости от активности АлАТ (rs =0,299, р=0,032) и ГГТ (0,324, р=0,018), показателем НОМА-индекса (rs =0,305, р=0,027). Продукция ИЛ-10 находилась в прямой зависимости с выраженностью нарушения метаболизма липидов: холестерином (r =0,284, р=0,041) и триглицеридами (r =0,382, р=0,005). Морфологические изменения в печени также находились в прямой зависимости от содержания ИЛ-10. Выявлена прямая корреляция между ИГА и ИЛ-10 – r =0,392, р=0,039. У больных со стеатозом 1 степени содержание ИЛ-10 было ниже, чем при стеатозе 2 и 3 степеней (р = 0,023). Однако, также как и для других цитокинов, не было обнаружено связи между ИЛ-10 и степенью фиброза печени. Была обнаружена положительная корреляционная связь между уровнями ФНО-? и ИЛ-10 (rs =0,39, 0,004), что демонстрировало сопряженность процессов воспаления и антивоспалительных механизмов.

Содержание МДА в крови было изучено у 88 больных НАЖБП (38 женщин и 50 мужчин) в возрасте от 17 до 68 лет. Полученные данные имели нормальное распределение и для их оценки использовали методы параметрической статистики (табл. 2).

Таблица 2

Содержание МДА в сыворотке крови больных

неалкогольной жировой болезнью печени ()

Группы обследованных

МДА (нмоль/мл)


Здоровые

(n=20)

0,365 ± 0,118

Больные НАЖБП

(n=88)

1,211 ± 0,048*

* – р < 0,001 (критерий Стьюдента)

Средние значения МДА в группе больных превысили аналогичный показатель лиц контрольной группы в 3,3 раза. Полученные данные отражают активизацию процессов образования свободных радикалов и ПОЛ. Была выявлена слабая положительная корреляция между сывороточным уровнем МДА и активностью АлАТ (r= 0,278, p= 0,008) и между МДА и ИГА (r= 0339, p= 0,032). Факт наличия взаимосвязи МДА с показателями активности гепатита свидетельствовал об индуцирующей роли продуктов ПОЛ в эволюции стеатоза в стеатогепатит. Было также обнаружено наличие положительной корреляции слабой силы между содержанием в крови МДА и значениями НОМА-индекса (r= 0,232, p= 0,035), демонстрирующую важную роль ИР в патогенезе стеатогепатита. Однако не было выявлено никаких связей между МДА и уровнем триглицеридов, общим холестерином и другими показателями липидов, а также степенью выраженности печеночного стеатоза.

Проведенный корреляционный анализ между показателями МДА и уровнями сывороточных цитокинов позволил выявить положительную зависимость между МДА и ФНО-? (но не ИЛ-6 и ИЛ-10). Это подтверждает важную роль высоких уровней именно ФНО-?, как одного из триггеров в запуске механизмов, способствующих развитию воспалительного процесса в «ожиревшей» ткани печени и прогрессированию патологического процесса.

Таблица 3

Корреляционная зависимость между показателями МДА и цитокинов

Сравниваемый цитокин

Коэффициент ранговой корреляции Спирмэна (rs)

Достоверность

р

ФНО-?

0,284

0,041

ИЛ-6

0,131

0,351

ИЛ-10

0,012

0,932


Состояние общей антиоксидантной способности сыворотки крови было изучено у 28 пациентов с НАЖБП (женщин было 15, мужчин – 13). Оказалось, что состояние ОАС сыворотки крови у пациентов не отличалось от соответствующего показателя здоровых: соответственно 1,459 ± 0,153 и 1,447 ± 0,055 ммоль/л, р = 0,957. Таким образом, мы видим, что усиление уровня процессов ПОЛ при НАЖБП не сопровождалось изменениями в системе антиоксидантной защиты. Проведенный анализ зависимости уровня ОАС от активности аминотрансфераз, показателями липидограммы, уровней глюкозы и инсулина не выявил так же никаких зависимостей. Кроме того, мы не обнаружили взаимосвязи между уровнями ОАС и инсулинорезистентностью.

После проведенной терапии все больные отмечали уменьшение астенического синдрома, уменьшение диспепсических явлений, тяжести в правом подреберье. Ни в одном случае мы не обнаружили повышения активности аминотрансфераз на фоне приема статинов и метформина.




Рис. 2. Динамика содержания цитокинов в крови больных НАЖБП

после 6 месяцев комплексной терапии


После 6 месяцев комплексной терапии было отмечено уменьшение (нормализация) уровней АлАТ и АсАТ, а также снижение активности ГГТ. Не удалось достичь достоверного снижения показателей холестерина и ТГ, хотя была отмечена явная тенденция к их снижению. В результате комплексной терапии параллельно со снижением выраженности цитолиза наблюдалось уменьшение содержания в крови провоспалительных цитокинов – ФНО- и ИЛ-6, что, отражало уменьшение активности стеатогепатита (рис.2). Тем не менее, достигнутые в итоге терапии уровни провоспалительных цитокинов все же не достигали нормальных значений, что свидетельствовало о сохраняющемся определенном уровне воспалительного процесса в печени. При этом не удалось достигнуть снижения содержания в сыворотке крови противовоспалительного цитокина ИЛ-10, хотя отмечалась тенденция к его снижению. Уровень МДА в крови больных НАЖБП после проведенного лечения снижался, не достигая нормальных значений, демонстрируя сохранение повышенного уровня процессов ПОЛ.

Влияние возможности медикаментозного влияния на состояние перекисного окисления липидов было изучено у 20 больных НАЖБП в возрасте от 39 до 62 лет (10 женщин и 10мужчин). После месячного курса терапии тиоктацидом содержание МДА в крови пациентов с НАСГ отмечалось снижение (но не нормализация) активности сывороточной АлАТ до 47,41±6,03 Ед/л, при этом средние значения активности АсАТ 41,32±8,95 Ед/л. Параллельно снижению активности цитолитиза содержание в крови МДА снизилось и составило 0,82±0,14 нмоль/л (р=0,002 по сравнению с уровнем исследуемого альдегида до начала терапии). Очевидно, что уровень МДА, а следовательно и активность ПОЛ, при применении препарата -липоевой кислоты в виде монотерапии не способно нормализовать интенсивность процессов перекисного окисления липидов в печени, хотя было зарегистрировано достоверное снижение уровня МДА в крови.


ВЫВОДЫ

  1. При неалкогольной жировой болезни печени установлено смещение баланса в сторону преобладания провоспалительных и оксидантных влияний, что характеризуется повышением сывороточного содержания ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-10 и малонового диальдегида на фоне нормальной общей антиоксидантной способности сыворотки.

  2. Показатели цитокинового профиля и перекисного окисления липидов взаимосвязаны с биохимической и гистологической активностью воспалительного процесса в печени.

  3. Сывороточные уровни ФНО-?, ИЛ-10, малонового диальдегида у больных неалкогольной жировой болезнью печени сопряжены с инсулинорезистентностью (показателями инсулина и НОМА-индекса), показатели ИЛ-10 и ИЛ-6 в крови ассоциируются с нарушениями липидного обмена.

  4. Умеренный и выраженный стеатоз печени сопровождается сравнительным увеличением сывороточной концентрации ФНО-?, ИЛ-6 и ИЛ-10.

  5. Комплексное лечение комбинацией инсулинового сенситайзера метформина, статинов и гепатопротектора фосфоглива способствует снижению сывороточных уровней ФНО-, ИЛ-6 и малонового диальдегида и, как следствие, формированию клинико-биохимической ремиссии неалкогольной жировой болезни печени.



ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  • В план обследования больных неалкогольной жировой болезнью печени должно включаться определение в крови цитокинов ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-10, которые являются дополнительными неинвазивными маркерами состояния воспалительных процессов и уровня стеатоза в печени.

  • Для снижения активности воспаления, интенсивности перекисного окисления липидов и уровней провоспалительных цитокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени необходимо использовать в комплексе препараты инсулиновых сенситайзеров, средства, корректирующие обмен липидов, и гепатопротекторы. Применение вышеуказанных препаратов безопасно, длительность лечения должна быть не менее 6 месяцев.



РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


  1. Гейвандова Н.И. – Сывороточные цитокины у больных неалкогольной жировой болезнью печени и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений. - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2011. №1(14). С-9-12.

  2. Влияние инсулиновых сенситайзеров на некоторые показатели воспаления при неалкогольной жировой болезни печени. - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2011. №3(14). С. 106-107.

  3. Состояние общей антиоксидантной способности сыворотки крови у больных с хроническими заболеваниями печени. - Н.И. Гейвандова, А.В. Ягода, Д.А. Гудзовская, Н.Г. Белова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №30, Материалы тринадцатой Росс. Гастроэнтерологической недели. - 2007, том 17, №5.- с.75.

  4. Опыт применения препарата «Фосфоглив» в комплексной терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В.Фалеева, Г.А. Александрович, А.В. Ягода //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы четырнадцатой Росс. Конференции «Гепатология сегодня» 2009г., Приложение №33- Т.ХIХ, №1. с.63.

  5. Гейвандова Н.И. – Клинико – патогенетическое значение сывороточных цитокинов у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович, А.В. Ягода - Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально – значимых заболеваний в гастроэнтерологии: второй конгресс врачей ЮФО с международным участием. Сборник научн. статей Ростов на Дону. Издательство ЮНЦ РАН 2009. с.13-15.

  6. Белова Н.Г.- Содержание малонового диальдигида в крови больных неалкогольной жировой болезнью печени - Н.Г. Белова, Н.И. Гейвандова Г.А. Александрович - Сб. Сб. «XVII Итоговая научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием» 2009 г. С. 264 -265.

  7. Состояние перекисного окисления липидов и возможности его формакологической коррекции при неалкогольной болезни печени.- Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович, А.В. Ягода// Гастроэнтерология Юга России Ежегодное научно – практическое издание)Изд. АПСН СКНЦ ВШ ЮФУ. Ростов на Дону, 2009. С.33 – 35.

  8. Клинико – патогенетические параллели при неалкогольной жировой болезни печени, принципы современной терапии - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, А.В. Ягода // Материалы съезда терапевтов Юга России «Врач ХХI века; сегодня и завтра» Ростов на Дону.2009. с. 36.

  9. Клинико – патогенетическое значение некоторых показателей воспаления и возможности их фармакологической коррекции у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович, А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа – 2009 год №2(14) С-25-30



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ


АлАТ – аланиновая аминотрансфераза

АсАТ – аспарагиновая аминотрансфераза

АФК – активные формы кислорода

ГГТ – -глутамилтрансфераза

ИГА – индекс гистологической активности

ИЛ – интерлейкин

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

МДА – малоновый диальдегид

ОБ – объем бедер

ОТ – объем талии

ОАС – общая антиоксидантная способность

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ТГ – триглицериды

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФНО-? – фактор некроза опухоли-?

ХсЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности

ХсЛПОНП – холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХсЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности

ЩФ – щелочная фосфатаза





Нажми чтобы узнать.

Похожие:

Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconКлинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом 14. 01. 04 внутренние болезни
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconКлинико-диагностическое значение некоторых показателей ремоделировния костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника 14. 01. 04 внутренние болезни
Работа выполнена в гоу впо «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconКлиническое и прогностическое значение субъективно неманифестированных форм гипертонической болезни 14. 01. 04 внутренние болезни
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconНаучный Заслуженный врач рф, доктор медицинских наук, профессор Евдокимова Анна Григорьевна Официальные оппоненты
Применение β -адреноблокаторов в комплексной терапии хронической сердечной недоста­точности у больных с ишемической болезнью сердца...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconУдк (616. 33 002. 44+616. 342-002. 44)-07: 616. 1 Морфо-функциональные особенности кровотока в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка 14. 00. 05 «Внутренние болезни»
Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconЛитература основная Рябов С. И. Внутренние болезни. С. Пб, 2001г. Внутренние болезни в 2-х томах, М.,2001
Внутренние болезни в 2-х томах, М.,2001. Под ред. Мартынов А. И., Мухин Н. А., Моисеев В. С
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconДужинский Станислав Валерьевич
Клиническое обоснование применения дентальной имплантации у пациентов с гипертонической болезнью и хронической ишемической болезнью...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconТема: «Прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой» 14. 01. 04 внутренние болезни
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская...
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconПри оценке риска кровотечений
Прогностическое значение уровня бактериального эндотоксина в крови больных циррозом печени
Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени 14. 01. 04 внутренние болезни iconЛюбшина ольга Владимировна Нарушения сна у больных с метаболическим синдромом и хроническими цереброваскулярными заболеваниями 14. 01. 04 «Внутренние болезни»
Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет»
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©rushkolnik.ru 2000-2015
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы