На правах рукописи icon

На правах рукописи



НазваниеНа правах рукописи
страница5/9
Дата конвертации02.07.2012
Размер0,73 Mb.
ТипАвтореферат
скачать >>>
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Таблица 5


Вероятность выявления высоких градаций (2-3 степени) пищеводных флебэктазий у больных циррозом печени по данным показателей гемостаза

Показатель

Отношение шансов (95% ДИ)

ЭТ-1 >1 фмоль/л

4,09 (1,04-16,15) (р<0,05)

NO >200 мкмоль/л

3,18 (0,73-13,74) (р>0,05)

ТМ >5 нг/мл

11,43 (2,47-52,79) (р<0,05)

ФВ >100%

7,8 (1,95-31,15) (р<0,05)

Тромбоциты <100х109

2,79 (0,88-8,88) (р>0,05)

Акт. ТАП >2 ед/мл

4,89 (1,11-21,47) (р<0,05)

ТАП >40 нг/мл

4,09 (1,04-16,15) (р<0,05)

ИАП/ТАП <1 у.е.

3,64 (0,98-13,52) (р>0,05)


С учетом сопряженности показателей гемостатического гомеостаза с варикозным расширением вен пищевода у больных циррозом печени был проведен анализ роли параметров гемостаза в обнаружении пищеводных флебэктазий 2-3 степени. Установлен высокий риск наличия высоких градаций вен пищевода у пациентов с показателями эндотелина-1 более 1 фмоль/л, тромбомодулина более 5 нг/мл, фактора Виллебранда более 100%, активности ТАП более 2 ед/мл и содержания ТАП более 40 нг/мл (табл. 5). Высокой чувствительностью (87,0%) и отрицательной предсказательной ценностью (80,0%) в обнаружении расширения вен пищевода высоких градаций обладал тромбомодулин в значениях, превышающих 5 нг/мл.

Данные линейного многофакторного регрессионного анализа демонстрировали наибольший вклад в развитие варикозного расширения вен пищевода плазменной концентрации D-димера в сочетании с эндотелином-1 и содержанием в крови тромбоцитов (F = 24,11; p<0,001; R-квадрат = 0,66), что послужило основой формулы для неинвазивного скринирования пациентов с циррозом печени, предложенной с целью выявления групп риска геморрагических событий:

Степень варикозного расширения вен пищевода = 2,32076 - 0,0098 х тромбоциты (х10-9/л) + 0,00062 х D-димер (нг/мл) + 0,16064 х эндотелин-1 (фмоль/мл).

Взаимосвязь расстройств гемостаза и фибринолиза с проявлениями геморрагического синдрома при патологии печени подтверждалась наличием симптомов кровоточивости у больных циррозом печени с более высокими уровнями оксида азота, тромбомодулина, фактора Виллебранда, протромбинового времени, АЧТВ, тромбинового времени, активности и содержания тканевого активатора плазминогена, длительности XIIа-зависимого фибринолиза и с более низкими значениями тромбоцитов, ингибитора активатора плазминогена-1, а также соотношения ИАП/ТАП. При хроническом гепатите такая связь была характерна только для показателей тромбоцитов, протромбинового времени, фибриногена и активности тканевого активатора плазминогена.

Таким образом, при хронических заболеваниях печени выявлено сопряженное с клиническими проявлениями нарушение гемостатического гомеостаза, включающее дисфункцию эндотелия, негативные сдвиги в функционировании тромбоцитарного, коагуляционного звеньев, систем физиологических антикоагулянтов и фибринолиза. В основе установленных отклонений, вероятнее всего, лежит гепатоцеллюлярная недостаточность как причина снижения продукции многих компонентов гемостаза, а также воспалительный процесс в печени при учете свойственного цитокинам негативного влияния на синтез или активность ряда факторов и, наконец, потребление определенных составляющих системы вследствие активации гемостаза. Углубление гемостатического дисбаланса при эволюции хронического гепатита в цирроз печени (вплоть до терминальных стадий) и наличие взаимосвязи с различными клиническими проявлениями печеночной патологии является доказательством важного клинико-патогенетического значения нарушений гемостаза в прогрессировании процесса и формировании осложнений.

Как доказательство роли гемостатического гомеостаза в воспалительных и иммунных реакциях (Colman R.W. et al., 2006) установлена сопряженность его параметров с морфологическими изменениями в печени при хронической вирусной патологии в виде возрастания при усилении гистологической активности плазменных значений эндотелиальных маркеров (эндотелина-1, оксида азота), продуктов -гранул тромбоцитов (-тромбоглобулина), регуляторов фибринолиза и соединительнотканного гомеостаза (трансформирующего фактора роста-1), комплекса ПАП, а также снижения содержания тромбоцитов, показателей физиологических антикоагулянтов, плазминогена, пролонгировании протромбинового времени и АЧТВ. Определена позитивная корреляция индекса Кноделя, с одной стороны, и показателей эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина, -тромбоглобулина, протромбинового времени, АЧТВ, активности и содержания ТАП, ИАП-1, трансформирующего фактора роста-1 и комплекса ПАП, с другой, и отрицательная корреляция ИГА и показателей тромбоцитов, активности протеина С, антитромбина III и плазминогена.

Таблица 6


Диагностическая ценность некоторых показателей гемостатического гомеостаза в верификации ИГА более 8 баллов

Показатель

Se, %

Sp, %

PPV, %

NPV, %

Ac, %

ЭТ-1 >1 фмоль/л

31,6

92,0

60,0

78,0

75,4

NO >200 мкмоль/л

46,2

94,7

66,7

80,6

78,9

Тромбоциты <150х109

33,3

86,3

40,9

82,0

74,6

АТ III <80%

60,9

65,7

36,8

83,6

64,5

Активность ТАП >2 ед/л

57,9

86,0

61,1

84,3

78,3

ТАП >20 нг/мл

68,4

74,0

50,0

86,0

72,5

Плазминоген <80%

47,8

77,2

40,7

81,8

69,9


В прогнозировании ИГА более 8 баллов высокой предсказательной ценностью отрицательных результатов характеризовались значения оксида азота, превышающие 200 мкмоль/л (80,6%), количество тромбоцитов периферической крови менее 150х109/л (82,0%), активность плазминогена менее 80% (81,8%), активность антитромбина III менее 80% (83,6%) активность ТАП более 2 ед/мл (84,3%) и содержание ТАП более 20 нг/мл (86,0%) (табл. 6).

Принимая во внимание взаимосвязь морфологических изменений в печени со значительным количеством показателей гемостатического гомеостаза, проведен линейный многофакторный регрессионный анализ, охарактеризовавший наибольший вклад в формирование гистологической активности в печени таких показателей, как плазменная концентрация тканевого активатора плазминогена и оксида азота, активность плазминогена и антитромбина III, а также содержание в крови тромбоцитов (F = 16,98; p<0,001; R-квадрат = 0,60). Таким образом, ИГА с высокой степенью достоверности может быть рассчитан следующим образом:

Индекс гистологической активности (балл) = 17,0309 - 0,01467 х тромбоциты (х10-9/л) - 0,04732 х плазминоген (%) - 0,06639 х антитромбин III (%) + 0,08302 х тканевой активатор плазминогена (нг/мл) + 0,00555 х оксид азота (мкмоль/л).

Тяжелый фиброз/цирроз печени, по нашим данным, характеризовался сравнительно более высокими плазменными уровнями эндотелиальных медиаторов (за исключением фактора Виллебранда), -тромбоглобулина, регуляторов фибринолиза и соединительнотканного гомеостаза, комплекса ПАП и более низкими показателями количества тромбоцитов, уровня физиологических антикоагулянтов, плазминогена, пролонгированными значениями протромбинового времени и АЧТВ. Установлена позитивная корреляция индекса Десмета с показателями эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина, -тромбоглобулина, протромбинового времени, АЧТВ, содержанием ТАП, ИАП-1, трансформирующего фактора роста-1, комплекса ПАП и отрицательная корреляция индекса фиброза со значениями тромбоцитов, протеина С, антитромбина III, плазминогена.

Возраст, плазменная концентрация комплекса ПАП, тканевого активатора плазминогена, тромбомодулина, активность плазминогена и антитромбина III, содержание в крови тромбоцитов играли по результатам регрессионного анализа весомую роль в развитии фибротических изменений в печени (F = 14,21; p<0,001; R-квадрат = 0,70). С учетом этих данных предложена неинвазивная методика расчета фиброза печени.

Индекс фиброза (балл) = 3,128448 + 0,027026 х возраст (лет) + 0,001441 х комплекс ПАП (нг/мл) + 0,018721 х тканевой активатор плазминогена (нг/мл) + 0,144159 х тромбомодулин (нг/мл) - 0,00468 х тромбоциты (х10-9/л) - 0,0126 х плазминоген (%) - 0,01793 х антитромбин III (%).

Таким образом, в основе тромботических событий в печени и прогрессирования фиброза может лежать активация коагуляционного каскада и тромбоцитов, сниженная активность физиологических антикоагулянтов, дисбаланс системы фибринолиза в виде преобладания профиброгенных регуляторов в сочетании с местным воспалением и изменением функции эндотелия внутрипеченочных сосудов. Эти факторы в соответствующих условиях способствуют усилению морфологических изменений, замыкая порочный круг прогрессирования хронической вирусной патологии печени.

Из этого следует, что оценка гемостатического профиля у больных хронической вирусной патологией печени не только позволяет констатировать выраженность морфологических изменений, но и дает возможность стратифицировать пациентов по уровню гистологической активности и фиброза, а оценка соответствующих показателей в ходе лечения способствует уточнению механизмов действия противовирусных препаратов, что открывает новые возможности лечения.

После 12-ти недель противовирусного лечения больных ХВГ наблюдалось снижение содержания эндотелина-1 и оксида азота в плазме, показателей тромбинового времени и коэффициента ИАП/ТАП, повышение активности антитромбина III и протеина С, нормализация активности фактора Виллебранда, плазминогена, показателей протромбинового времени, значений ингибитора активатора плазминогена-1, РФМК, D-димера.

У больных циррозом печени позитивный эффект противовирусной терапии был менее выражен и характеризовался уменьшением плазменной концентрации эндотелина-1 и оксида азота, возрастанием уровней тромбомодулина, и нормализацией активности фактора Виллебранда, что вполне закономерно с учетом низкой частоты элиминации вируса и отсутствия значимого подавления воспалительного процесса – триггеров гемостатического дисбаланса (рис. 3).



Рис. 3. Эндотелиальные маркеры у больных ЦП в динамике противовирусной терапии.

* - р<0,05 до и после 12 недель лечения; ** - р<0,05 по сравнению со здоровыми (парный t-критерий Стьюдента, критерий Ньюмена-Кейлса).


Уменьшение после 12 недель лечения плазменной концентрации оксида азота, эндотелина-1, нормализация активности фактора Виллебранда, содержания ингибитора активатора плазминогена-1 и повышение активности протеина С происходило при любой этиологии ХВГ. У больных дельта-гепатитом не определялось снижения показателей тромбинового времени, соотношения ИАП/ТАП, нормализации протромбинового времени, активности плазминогена, концентрации D-димера и повышения активности антитромбина III, имевших место у пациентов с HBV- и HCV-инфекцией. Уровень тромбомодулина крови возрастал у больных ХВГ В и ХВГ D.

Генотип вируса и уровень виремии HCV практически не оказывали влияния на показатели гемостатического гомеостаза в процессе противовирусного лечения за исключением более выраженного позитивного эффекта у больных с не-1 генотипом на активность протеина С и количество РФМК.

Комбинация пегилированного интерферона- с рибавирином способствовала нормализации содержания в крови эндотелина-1, D-димера, активности фактора Виллебранда и плазминогена, протромбинового времени, повышению активности антитромбина III, снижению коэффициента ИАП/ТАП. При использовании короткодействующих интерферонов- достоверных изменений указанных параметров (за исключением эндотелина-1) не наблюдалось.



Рис. 4. Содержание тромбоцитов у больных ХВГ В и ХВГ С в динамике противовирусной терапии.


Результаты нашего исследования подтверждают негативное влияние интерферона- на содержание циркулирующих тромбоцитов (Dieterich D.T. et al., 2003; Sieghart W. et al., 2006). Установлены критические точки развития тромбоцитопенического синдрома при использовании различных форм интерферона-: в процессе терапии ХВГ В пегилированным интерфероном- или ХВГ С (ЦП С) пегилированным интерфероном- и рибавирином максимум снижения тромбоцитов наблюдался на 8 неделе. У пациентов с ХВГ С, леченных короткодействующим интерфероном- и рибавирином, достоверно менее выраженное по сравнению с пегилированными интерферонами снижение количества тромбоцитов определялось на 2 неделе (рис. 4).

Обнаружена способность противовирусной терапии увеличивать уровень тромбоцитов после элиминации или снижения концентрации вируса, что служит доказательством роли последнего в угнетении продукции клеток (Benci A. et al., 2003; Janczewska-Kazek E. et al., 2006).

Индуцированная противовирусной терапией тромбоцитопения (в большинстве случаев 0 и I степени) не сопровождалась у больных ХВГ и ЦП геморрагическими осложнениями.

Развитие раннего вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С характеризовалось нормализацией в соответствующие сроки значений эндотелина-1, протромбинового времени, ингибитора активатора плазминогена-1, плазминогена, РФМК, D-димера, снижением показателей оксида азота, тромбинового времени, коэффициента ИАП/ТАП, повышением активности антитромбина III, тогда как сохранение виремии через 3 месяца лечения не сопровождалось изменениями указанных параметров.

В случаях достижения у больных ХВГ С устойчивого вирусологического ответа промежуточный анализ показателей, полученных на 12-й неделе лечения, выявил нормализацию к этому сроку эндотелина-1, фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена-1, плазминогена, РФМК, снижение значений ИАП/ТАП, повышение активности антитромбина III. У нон-респондеров достоверные изменения указанных параметров (за исключением эндотелина-1) в срок 12 недель отсутствовали, плазменное содержание тромбомодулина возрастало; уровни эндотелина-1, оксида азота и тромбомодулина сохранялись более высокими, а тромбоцитов – более низкими по сравнению с группой респондеров. Позитивное влияние противовирусной терапии на системы физиологических антикоагулянтов и фибринолиза – важнейших медиаторов контроля ремоделирования печени – является, по-видимому, одним из механизмов реализации антифибротического эффекта.

Таким образом, сравнительно более выраженные сдвиги гемостатического гомеостаза у больных с патологией печени при достижении ремиссии отражают стабилизацию процессов внутрипеченочного воспаления и фиброгенеза. Это связано с уменьшением и исчезновением в ходе лечения репликации вирусов и уровня провоспалительных цитокинов (Никитин И.Г., 2000; Гейвандова, Н.И., 2001; Маммаев С.Н., 2001) – триггеров нарушений гемостаза. В случаях продолжения репликации вируса сохраняющийся гемостатический дисбаланс способствует усилению воспаления и прогрессированию печеночного фиброза.

Оптимизация долгосрочного прогноза у больных циррозом печени остается важной клинической и социально-экономической проблемой в связи с высоким удельным весом лиц трудоспособного возраста среди умерших пациентов с циррозом печени (Белякин С.А. и соавт., 2009). Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта сопровождается при циррозе печени высокой смертностью – от 20-35% до 50-70% (Tacke F., 2007).

Анализ взаимосвязи показателей гемостатического гомеостаза с манифестацией кровотечения из пищеводных флебэктазий в течение последующих 1 и 5 лет наблюдения показал, что в случаях развития кровотечения в срок до 1 года после обследования исходно определялись сравнительно более высокие, чем у больных без кровотечения показатели эндотелиальных маркеров, активности и содержания тканевого активатора плазминогена, длительности XIIа-зависимого фибринолиза, протромбинового времени, АЧТВ, тромбинового времени и сравнительно более низкие показатели тромбоцитов, антитромбина III, плазминогена, ИАП-1 и ИАП/ТАП. Аналогичная картина наблюдалась в 5-летний срок наблюдения при исключении прогностического значения ТАП и появлении взаимосвязи с пищеводным кровотечением увеличенного уровня D-димера.
1   2   3   4   5   6   7   8   9




Нажми чтобы узнать.

Похожие:

На правах рукописи iconНа правах рукописи
Развитие внутрифирменного управления качеством на основе сбалансированной системы показателей
На правах рукописи iconНа правах рукописи михайлова
Диссертация выполнена на кафедре культурологии Петрозаводского государственного университета
На правах рукописи iconНа правах рукописи
В формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани
На правах рукописи iconНа правах рукописи
Гоу впо «Санкт-Петербургский государственный архитектурно-строительный университет»
На правах рукописи iconНа правах рукописи
Реструктуризация как метод управления рыночным риском в проектно-ориентированном холдингЕ
На правах рукописи iconНа правах рукописи литвинов сергей Викторович
Специальность 18. 00. 04 – «Градостроительство, планировка сельских населенных пунктов»
На правах рукописи iconНа правах рукописи
Особенности регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза при хронической обструктивной болезни лёгких
На правах рукописи iconНа правах рукописи
Работа выполнена на кафедре логистики гоу впо «Российская экономическая академия им. Г. В. Плеханова»
На правах рукописи iconНа правах рукописи Кошелева Анна Евгеньевна
Ведущая организация: Московский государственный университет, химический факультет
На правах рукописи iconПечатный или на правах рукописи
Взаимоотношения сибирской либеральной и социалистической прессы с властью А. В. Колчака. Доклад
На правах рукописи iconНазвание Печатный или на правах рукописи
Использование ЭВМ в процессе обучения студентов электрохимическим методам анализа
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©rushkolnik.ru 2000-2015
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы